癌症多大程度是因为随机突变？ 科学界再起纷争

两年前，权威期刊《科学》刊登的一篇论文曾经引发巨大的争议；而今，不服输的论文作者又卷土重来了。上周的一篇《科学》论文认为，引发癌症的突变里，三分之二是随机突变导致，而不能怪环境和遗传——和两年前一样，只是新增了大量数据。
但是请注意！ 这说的是三分之二的致癌突变，而从一个致癌突变到最后癌症爆发还有很长的路呢，不是说三分之二的癌症病例都怪随机。还是有很多预防工作可以做的。
其他的研究者依然没有完全被说服，特别是认为这篇论文可能做了一些不当的假定。但是无论如何，两年前的战火如今又重燃了——以下，就是《科学》在同一期里刊登的评论文章。

　　（Oicebot/译）癌症中有多少是因随机的“霉运”而起？两年多以前，当两名研究者尝试把环境因素与遗传因素所导致的癌症进行归类时，这个问题便凸显了出来。他们检查了健康细胞中干细胞的分裂情况，还有随机突变（即所谓“霉运”）的积累情况，并研究了它们在不同的组织中的致癌程度。他们的研究结果表明癌症的预防难度超过预期，而且早期的检测没有得到足够的重视。这引发了其他研究者的争论与困惑。如今，这两名研究者又带来了后续的研究结果：一篇引入了其他国家癌症数据的新论文，旨在解析不同癌症类型中此类“霉运”带来的风险。

一篇新论文认为，根据以上英国妇女致癌因素分析图，大多数致癌突变来自随机的细胞分裂过程，环境因素只占第二，遗传突变的比例则远低于于其他二者。但是许多科学家并没有接受这个观点。 图片来源：Science

　　癌症在很大程度上是一种和基因相关的疾病——各种不同突变积累到一定程度时，少数细胞进入一种不受抑制的生长状态。虽然一些突变可能比其他突变影响更大，但这项新研究着力将致癌突变大致分为了三类。作者总结说，总结而言，在32个癌症种类中，66％的促癌突变是在人的一生中，在各种器官内随着细胞分裂而随机出现的；另外有29％的突变与环境因素相关；其余5％源自遗传因素。但这新的论文似乎并不太可能解决两年前的争论，甚至可能会重燃争端。

　　《科学》杂志联系过的许多研究人员都因为各种原因对作者们写得太死的数据表示了异议。美国华盛顿州西雅图福瑞德·哈金森癌症研究中心的流行病学家诺埃尔·韦斯（Noel Weiss）说：“把癌症作为一个整体来观察，这个想法本身就是很奇怪的——不同类型癌症的致癌原因差异太大了。”他也说道，“现在看起来很随机的东西，在未来会发现其实它并不那么随机。”

　　2015年1月，来自约翰·霍普金斯大学的数学家克里斯蒂安·托马塞蒂（Cristian Tomasetti）和癌症遗传学家贝特·沃格尔斯坦（Bert Vogelstein）在《科学》杂志上撰文描述了他们的研究方法：将随机因素与遗传或环境的致癌因素——例如阳光照射和吸烟等——分开研究。许多癌症被认为是从各个器官中的干细胞起源的，作者最初分析的关键是不同器官中干细胞的复制速度和数量。研究人员将这些数据与美国国内各个人体组织的癌症发病率数据进行了对比。 他们发现干细胞数量越多、复制越快的器官，罹患癌症的风险越高。

　　比如说，结肠细胞中的癌症发生率就比临近的十二指肠高出许多，这在他们看来正是因为干细胞差异。额外的数学分析表明，对于人体的各种组织而言，三分之二的致癌突变风险很可能来自于那些干细胞，以及其中发生的“倒霉”突变。

　　许多科学家对2015年这篇论文以及媒体的宣传方式持不同意见 ，部分原因是他们觉得过分强调癌症发病原因的随机性，并且低估了癌症预防的重要性。该研究也常常被人误解成证明了三分之二的癌症病例是随机突变造成的。

　　而现在，《科学》新发表的这篇文章中，研究人员不仅希望了解“霉运”是如何导致了美国癌症发生率的差异，还希望解决以下两个问题。

　　首先，他们两年前发布的研究结论在美国以外是否成立？ 他们将重心放在其中的17种癌症上，其中既包括了如结肠癌之类的常见恶性肿瘤，也涵盖骨肉瘤之类的罕见癌症。这17种癌症在69个国家都有对应的发病率数据，并且人们已经掌握了相应器官中的干细胞数量和复制速度。（研究者假定，由于人类的基础生理特性一致，这些数据在不同的人群中保持不变。）他们发现癌症发生率与对应组织中干细胞的分裂速率几乎是相关的，这表明“三分之二”这个数字在全球范围内是成立的。

　　他们的第二个问题采取了不同的策略。他们能否分析出不同类型的癌症中，随机突变所占的绝对比例？托马塞蒂指出，单就搞清楚致癌突变中的多大比例是随机发生的，也是“从来没有被重视过的事情”。与研究生李璐一起，两位研究者应用了现有关于遗传因素和环境因素对突变率的影响的知识。他们还利用了英国癌症研究数据库，该数据库拥有深入的英国国内癌症的流行病学数据和其他相关数据。举个例子，对于胰腺癌，他们的结果表明仅有5%的突变源于遗传因素，18%的突变来自吸烟等环境因素，其余77%是随机突变的结果。对于前列腺癌，他们估计多达95%的致癌突变是随机获得的。总而言之，基于这32种癌症在英国的数据，研究人员估计有66%的致癌突变是由于“霉运”导致的。（他们再次强调，这并不意味着三分之二的癌症病例是那些“霉运”的突变导致的。）

不同类型癌症的风险因素分布不同——有些受环境影响大，有些则是运气因素影响大。图片来源：telegraph.co.uk

　　“当然这些都是估计，”托马塞蒂在新闻发布会上说：“这是目前我们能做到的最好情况了。这是我们对待癌症的思考模式的一种转变。”

　　但不同专业的科学家对这项后续工作做出了各不相同的评价，他们的许多评论与两年前的评论相差不多。“[原作者]指出遗传因素和一定百分比的癌症发生率相关联，环境因素也和一定比例相关，这可能是正确的，”来自福瑞德·哈金森癌症研究中心的内科医师、流行病学家安妮·麦蒂尔南（Anne McTiernan）表示，“但之后他们又假设其余的部分全是因为干细胞分裂和运气……我们其实是不知道的。”麦蒂尔南在两年前就对此表示怀疑，现在依然如此。

　　英国剑桥大学儿科肿瘤医师和癌症生物学家理查德·吉尔伯特森（Richard Gilbertson）说：“我想，人们会难以理解这个结论，因为这是在用非常还原论的方式来描述一个复杂的问题。”他认为，癌症的起源非常复杂，我们目前只理解了其中的一部分。

　　为了进行计算，论文的作者不得不依赖于一系列假设，其中有些假设也被其他研究者所质疑。例如吉尔伯特森说的，他并不怀疑增生的干细胞中产生的突变是癌症产生的基础，他自己在小鼠上的实验也支持这个假设。然而作者假定“干性”是一个“不变”的特性——一个细胞要么是干细胞，要么不是——并且对癌症的起源持一种“以突变为中心”的观点。吉尔伯特森对小鼠的研究表明，整个宏观图景要复杂的多。在他的实验里，位于诸如动物肝脏等器官中的干性细胞可能会积累下许多突变，但并不发作，完全无害——直到他引起那个器官的组织损伤，那些细胞就会“醒来”并且发生癌变。“干细胞的功能是灵活变化的，能被组织损伤所激活，并不依赖于突变，”吉尔伯特森说，“要了解促使癌症发生的因素，而那不仅仅是突变——如果我们想要预防癌症，这点是至关重要的。”

吉尔伯特森的实验中，器官的组织损伤也会激活细胞引发癌变。 图片来源：Multi-organ Mapping of Cancer Risk

　　托马塞蒂并不反对这种意见，但他认为自己的研究被人误读了。“我们从来没有在论文中提到突变是癌症发生的全部必要条件，”他写信给《科学》杂志。“我们不是评估随机突变导致的癌症的比例”，而是计算致癌突变中随机突变的比例，这是一个尽管很重要但却容易忽视的区别。

　　但吉尔伯特森和其他人仍然不能信服。托马塞蒂的论证“没有抓住要领……癌症比突变和增殖复杂得多。”吉尔伯特森说。他和其他人都表示，这篇文章试图把它浓缩为仅有这两个因素，排除掉来其余的一切。

　　这些论证不仅仅停留在令人眼花缭乱的语义上。托马塞蒂和沃格尔斯坦文章的核心是让读者思考一些重要的事情：研究结果对临床处理癌症有什么意义？虽然文章也同意大约40％的癌症是可预防的——和大多数流行病学家接受的数字相同——它也涉及到如何预防或足够早地发现癌症，以进行更好的治疗。例如，作者认为，需要对癌症的早期检测策略进行更多的研究。

　　部分是因为现在的研究表明，仅由随机突变引起的癌症是无法预防的——对于这点，哈佛大学公共卫生学院的流行病学家沃尔特·威利特（Walter Willett）持有稍不同的观点。在回顾了吉尔伯特森关于不仅仅考虑突变因素的观点后，他推断，通过采取减轻体重或在更年期停止激素替代疗法等简单手段或许能抑制随机突变，从而避免产生最终导致危及生命的肿瘤。

　　至少很明显的是，托马塞蒂和沃格尔斯坦的思考正在激发探讨。在哈佛大学研究数学和生物学的马丁·诺瓦克（Martin Nowak），对作者们提出的问题——有多少癌症是因随机的“霉运”突变而导致的，以及对使用统计数据对疾病进行调查的做法表示了赞扬。但诺瓦克认为，我们距离拿出解决方案还有很长的路要走，他担心人们对于目前获得的数据过度重视。 他认为“需要许多年才能最终确定”致癌突变中随机的比例有多大。更不用说如何处理它们了。（编辑：小Alice呀）