全球“竞速”新冠疫苗研发：中美两国领跑，70多个疫苗项目已在路上

　　新冠肺炎疫情在全球的传播已经持续了一段时间。在确诊病例数字不断上跳的同时，中美两国都已经在志愿者们身上进行了注射接种疫苗。

　　事实上，自美国首个新冠病毒疫苗——mRNA-1273临床试验启动以来，这一产品的研发与落地进度条就成为了时刻被关注的焦点。而开发出安全有效的疫苗，将是防范新冠病毒感染、提供长久保护的坚强“后盾”。

　　

　　WHO新冠病毒疫苗目标产品简介

　　4月9日，WHO发布了新冠病毒疫苗的目标产品简介（target product profile），基于专家在新冠病毒创新论坛的讨论，这一文件列出了WHO对新冠病毒疫苗产品的多项指标希望达到、最低限度应该达到的标准。

　　WHO同时在文件中表示，这一指南旨在协助业界优化对疫苗的开发，对于每个候选疫苗的审评会综合多个标准，如果有的疫苗在特定方面表现非常突出，那么可能在其它某些方面的缺陷不会影响其获得WHO的资格预审（prequalification）。

（制表：前瞻经济学人APP）

　　群雄逐鹿疫苗研发赛道

　　根据4月9日在Nature Reviews Drug Discovery上发布的综述，全球有大概115个新冠病毒疫苗的研发项目正在进行中，而已有5个研发项目进入临床开发阶段。这些疫苗研发项目依靠不同的技术平台，包括核酸（DNA和RNA）、病毒样颗粒、肽、病毒载体（可复制和不可复制）、重组蛋白、减毒活疫苗和灭活疫苗等。

（制表：前瞻经济学人APP）

　　

（图源：Nature Reviews）

　　这份综述中提到，5款候选药物已进入临床研究，包括来自Moderna的mRNA-1273，来自康希诺（CanSino Biologicals）的Ad5-nCoV，来自Inovio的INO-4800，和来自深圳市免疫基因治疗治疗研究院的LV-SMENP-DC和病原体特异性aAPC。

　　

（制表：前瞻经济学人APP）

　　而4月11日，在世界卫生组织(WHO)公布的一份疫苗清单中，目前全球已经至少有70种新冠疫苗正在研发中，而且有3种疫苗正在进行临床试验。

　　3种已投入临床试验的候选疫苗：

（制表：前瞻经济学人APP）

　　67种研发中的新冠疫苗（不同进度）：

　　目前来看，一些主导的企业和机构包括：斯微生物/中国疫控中心/上海同济大学医学院、中科院微生物研究所、Moderna、艾棣维欣/Inovio Pharmaceuticals/康泰生物、伦敦帝国理工大学、三叶草生物制药、萨斯喀彻温大学、GSK/昆士兰大学、康希诺生物、智飞生物、天元生物、杨森制药、CureVav、武汉博沃/GeoVax Labs、香港大学医学院、宇之波生物。

　　几款重点的疫苗及其研发商

　　1. Moderna

　　疫苗：mRNA-1273

　　类型：新型脂质纳米颗粒包裹的mRNA疫苗，编码Spike蛋白的预融合稳定形式

　　现状：mRNA-1273疫苗由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染性疾病研究所（NIAID）与Moderna公司联合开发。当地时间3月16日，疫苗开始第一阶段的临床试验（NCT04283461），首名志愿者在西雅图接受了试验性疫苗注射。据介绍，陆续将有45名志愿者参与临床试验，接受3种不同剂量（25微克、100微克或250微克）的疫苗注射。他们将接种两次，中间间隔28天，并接受为期一年的观察。该公司希望最早在2020年秋季为一些特别脆弱的群体（例如卫生保健工作者）接种疫苗。一期安全研究应在2021年6月之前完成。

　　NIAID与Moderna的科学家在MERS病毒疫苗的基础上，把相应序列替换成新冠病毒的序列，然后快速制备出新冠病毒的mRNA疫苗。mRNA核酸疫苗具有免疫活性强、研发周期短等特点，而且mRNA不会整合到人体基因组，因此与DNA疫苗相比安全性更高。

　　2. 康希诺生物（CanSino Biologics）

　　疫苗：基于5型腺病毒载体的重组疫苗（Ad5-nCoV）

　　类型：重组新型冠状病毒疫苗

　　现状：康希诺生物公司在3月17日表示，它与军事科学院军事医学研究院的陈薇院士团队合作研发的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）已经获批，开始在武汉市开展一期试验，成为全国首款进入临床研究阶段的新冠候选疫苗（ChiCTR2000030906）。

　　108名健康成人志愿者注射了该疫苗。根据中国临床试验注册中心文件，此次临床试验将从2020年3月16日到12月31日，共需要九个多月的时间，所有测试都将在2022年完成。受试者将分为三组，分别为低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组共36人。主要测量指标是在接种后7天的“0-7天内的不良反应”，次要指标是0-28天内的不良反应、6个月内的严重不良反应、抗S蛋白特异性抗体等。

　　该疫苗采用腺病毒载体平台技术，表达新型冠状病毒Spike蛋白，在实验动物中证明其具有良好的安全性、免疫原性和保护性。这种病毒被设计成不包含其传染性，而是将遗传物质传递给受体。Ad5-nCoV也许是最有潜力的，因为康希诺已经生产了几乎相同的疫苗Ad5-EBOV，可以预防埃博拉病毒。

　　3. Inovio Pharmaceuticals和艾棣维欣

　　疫苗：INO-4800

　　类型：DNA疫苗

　　现状：1月10日，Inovio利用其专有的DNA药物平台技术，在获得基因序列后3小时内设计出DNA疫苗INO-4800。之后，该公司开始生产INO-4800，并开始临床前测试。

　　1月30日，Inovio宣布将与北京艾棣维欣生物技术有限公司（Beijing Advaccine Biotechnology Co）携手加快在中国开发INO-4800。此次合作旨在利用艾棣维欣的技术在中国进行一期试验，配合Inovio在美国的临床开发工作。Inovio和艾棣维欣还将携手筹集更多资金，并进一步与中国大型疫苗企业合作，提高未来测试INO-4800的速度。

　　4. 杨森制药（Janssen Pharmaceutical）

　　疫苗：预防COVID-19的疫苗

　　类型：基于杨森AdVac®和PER.C6®技术的腺病毒疫苗

　　现状：杨森公司自今年1月起就开始进行新冠病毒疫苗的研发。利用该公司的腺病毒载体技术平台AdVac，杨森的研究团队与哈佛大学医学院的研究人员联合设计并检测了多种候选病毒疫苗，并且进行了临床前检测。杨森的这一技术平台曾用于开发预防埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗，具有良好的安全性。同时，该公司的Per.C6生产技术能够保证快速、大规模地生产腺病毒载体，从而满足大流行时对疫苗的强劲需求。

　　目前，研究团队已经从中筛选出一款主打候选疫苗和两款备选疫苗，即将开始临床级别生产阶段。强生公司和美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）承诺将投资超过10亿美元，以加快新冠病毒疫苗的研发。预计这一候选疫苗的临床试验将在2020年9月启动。

　　5. BioNTech、辉瑞（Pfizer）和复星医药

　　疫苗：BNT162

　　类型：旨在预防COVID-19感染的mRNA疫苗

　　现状：BioNTech和辉瑞公司在3月17日宣布，两家公司就一种候选的mRNA疫苗（BNT162）达成共同开发协议。两家公司表示，他们预计将于4月份开始BNT162的临床试验，在欧洲（从德国开始）、美国和中国开展全球多中心临床试验。此前BioNTech还宣布与复星医药合作，在中国共同开发BNT162。

　　6.牛津大学詹纳研究所与意大利Advent Srl

　　疫苗：ChAdOx1

　　类型：利用安全版本的腺病毒开发出来的疫苗

　　牛津大学是将其候选疫苗带入人体研究的最新小组之一。通过向510名健康参与者注射疫苗或安慰剂，同时对疫苗进行安全性（第一阶段）和功效（第二阶段）测试。该疫苗使用一种灭活的（非传染性）病毒，该病毒含有新型冠状病毒中关键蛋白质的遗传物质，类似于中国的Ad5-nCoV。然而，这种病毒载体源自黑猩猩，研究人员认为，黑猩猩产生的反应比人类可能已经接触到的其他病毒还要强大。该疫苗由英国政府资助，并且推进迅速。不过，该阶段的预计完成日期要到2021年5月。

　　7. 葛兰素史克（GSK）和三叶草生物

　　疫苗：COVID-19 S-Trimer

　　类型：基于重组蛋白的新冠病毒疫苗

　　现状：两家公司在2月24日表示，葛兰素史克同意向三叶草生物提供疫苗佐剂系统，以便在临床前研究中进一步评估“S-三聚体（S-Trimer）”。葛兰素史克是利用不同佐剂系统开发创新疫苗的领导者，在一些疫苗中使用佐剂能够增强免疫应答，从而产生比单独使用疫苗更强、更持久的免疫力。

　　各国研发概况

　　目前，全球多种新冠疫苗路线正齐头并进，各国合力攻关的项目也不少。活跃的新冠候选疫苗的主要开发者分布在19个国家/地区，这些国家合计占全球人口的四分之三以上。目前，在非洲或拉丁美洲尚无关于疫苗开发活动的公共信息。

　　

（图源：Nature Reviews）

　　1）中国

　　我国已经有超过15家企业和科研机构展开了疫苗研制方面的科研攻关，从灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗五条技术路线推进疫苗研发。

　　近期，陈薇院士团队研发的腺病毒疫苗、中国生物武汉生物制品研究所研发和北京科兴中维生物技术有限公司研发的两款灭活疫苗均已进入二期临床阶段。

　　中国在重组新冠疫苗（108名志愿者已接种）、灭活疫苗（在河南完成第一针注射）都进展瞩目。此外，推出的特免血浆疗法等研究也走在前沿。

　　中国在疫苗开发方面还有更多努力，流行病防范创新联盟（CEPI）正在与中国科学技术部对话以推进这些研发成果落地。

　　2）美国

　　美国在新冠疫苗研发上的创新和攻关力度显然是不容小觑的，Moderna、Inovio Pharmaceuticals就是最响当当的两个例子。两种疫苗的研发公司均表示，在积极推进临床试验的同时，已着力准备疫苗大批量生产，将提前准备好数百万剂疫苗，待安全性和有效性获得证实并得到监管部门批准后，可立即投入使用。

　　另外，强生公司也宣布在1月份已经开始研发疫苗，9月份进行人体测试。匹兹堡大学医学院开发的新冠病毒（COVID-19）疫苗，已在早期动物试验显示出成果，将计划人体试验。

　　在对可能的疫苗进行安全性和有效性试验的同时，美国制药公司也在加紧寻找新的对受感染者进行治疗的方法。美国公司还在努力加速筛检新冠病毒病患者。

　　事实上，大多数新冠苗开发活动都在北美，已确认活性疫苗候选者的开发者为36家（约占全球46％）。

　　3）亚洲国家

　　据统计，亚洲（不包括中国）和澳大利亚目前的新冠疫苗研发项目共有14家（约占全球18％）。

　　澳大利亚国家科学机构——联邦科学与工业研究组织（CSIRO）2日发布声明说，已开始新冠病毒候选疫苗临床前试验的第一阶段测试，预计将持续3个月。

　　4）欧洲国家

　　意大利等欧洲国家一度遭遇新冠肺炎严重危机，这也迫使这个地区的不少企业努力加紧疫苗研发的脚步。

　　此前，德国团队研发出可溶解口服疫苗获得了不少关注，这项技术能够将活病毒和其他生物药物稳定存储在一种可快速溶解的薄膜中。与传统的疫苗不同，这种薄膜不需要冷藏，可直接口服。

　　另外，美国与德国疫苗之争闹得沸沸扬扬。此前据传美国有意收购德国一家生产新冠病毒疫苗的公司CureVac，而德国则大力挽留该公司。

　　不过，相比之下，英国的疫情控制似乎收效较为缓慢，而且疫苗研发方面的进度和信心也较弱。英国伦敦的伦敦大学玛丽皇后学院研发中心已全球征集新冠疫苗受试者。

　　俄罗斯在2月末表示，已研制出5种针对新冠病毒的原型疫苗。该国一组科学家则表示，可以从对人类无害的烟草花叶病毒的研究基础上获得一种球形微粒，用来“粘住”任何蛋白质，其中就包括新冠病毒的蛋白质。科学家表示，该疫苗原型可以在3个月内制成，但是需要足够的资金。

　　5）中东国家

　　以色列生物研究所在研制抗新冠病毒疫苗方面取得进展，将很快进行动物实验。据悉，今年2月初，内塔尼亚胡指示以色列生物研究所开展抗新冠病毒疫苗的研制，并建立一个疫苗生产厂。

　　疫苗大规模落地在加速

　　对于一场波及全球的疫情，何时才能研发出有效疫苗一直是人们关心的头等问题。全球医药业界希望大幅压缩疫苗投入市场的时间，把原本需10年至15年的进程赶在明年年内完成。

　　但美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇此前曾认为，疫苗大规模应用大约需要一年半的时间，尽管很可能会在接下来1-2个月内开始进行人体试验。

　　科学家不能凭想象推断他们的疫苗设计会奏效，一期测试仅是检查疫苗是否安全的测试。在研究第二阶段之前，研究人员不会知道它是否有效。

　　他们必须招募数千人来确保疫苗的安全性和实用性。该过程可以分为六个阶段：

　　疫苗设计：科学家研究一种病原体，并决定如何使免疫系统识别它。

　　动物研究：一种新疫苗已在动物模型中进行了疾病测试，表明它有效并且没有极端的不良反应。

　　临床试验（I期）：这些试验代表了人类的首次试验，并测试疫苗的安全性，剂量和副作用。这些试验仅招募一小部分患者。

　　临床试验（第二阶段）：这是对药物或疫苗实际如何生物学作用的更深入分析。它涉及更多的患者群体，并评估生理反应和与治疗的相互作用。例如，冠状病毒试验可以评估疫苗是否以某种方式刺激免疫系统。

　　临床试验（第三阶段）：在试验的最后阶段，可以看到更多的人经过了长时间的测试。

　　监管部门的批准：最后的障碍是，监管机构（例如美国食品药品监督管理局，欧洲药品管理局和澳大利亚的药品管理局）会从实验和试验中查看可用的证据，并得出结论是否应给所有疫苗接种疫苗，清除为治疗选择。

　　从传统上讲，新疫苗可能要花十年或更长时间才能从设计走到获批。而且，由于各方面的因素，新冠疫苗的研发到落地，需要耗费大量精力和金钱，最终走到最后的只有几家胜出。

　　不过，在新冠疫苗的研发中，在某些情况下可以加快流程。在目前5款进入临床的疫苗中，中国占三款，剩余两款来自美国。

　　全球疫苗市场广阔

　　全球疫苗市场稳步增长，市场规模由2013年的313亿美元增长至2017年的438亿美元，年均复合增长率8.7%。随着新型疫苗的更新升级、政府加大支持、群众需求的增加，预计2030年市场规模将达992亿美元，年均复合增长率约为6.5%，市场空间巨大。

　　全球疫苗市场的集中度较高，主要集中于葛兰素史克(GSK)、辉瑞、赛诺菲、默沙东(GSPM)四大巨头，四大巨头市场份额占据全球疫苗市场一半以上，且地位稳固。葛兰素史克(GSK)市场份额占比15%，排名第一位；其次默沙东占比14%，辉瑞占比13%，赛诺菲占比12%，总体而言，四大巨头市场份额势均力敌。

　　而新冠疫苗的研发目前显然是一大“重头戏”。SVB Leerink高级研究分析师Geoffrey C. Porges（MBBS）的研究显示，包括疫苗和治疗在内，与COVID-19相关的临床试验的数量在3月份增加了两倍，从3月1日的53个增加到3月29日的152个。 这些临床阶段疗法中最多的是抗病毒药（49），其次是46种小分子药物、26种生物制剂、18种血浆/细胞衍生疗法和仅4种疫苗。

　　由于我国是人口大国，人口总数较大，随着医药企业研发力度的加强，各类疫苗批签发总量呈波动上升趋势，尤其近几年我国疫苗批发总量增速明显。而参与新冠疫苗的企业和机构，目前已经成为了生物医药领域的关注焦点。

　　编译/前瞻经济学人APP资讯组

　　参考来源：https://www.ebiotrade.com/newsf/2020-4/202042175632722.htm

　　https://bg.qianzhan.com/report/detail/300/200327-2f8a959c.html

　　https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Novel_Coronavirus_Landscape_nCoV_11April2020.PDF?ua=1

　　https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/WHO_Target_Product_Profiles_for_COVID-19_web.pdf?ua=1

　　https://t.qianzhan.com/caijing/detail/200413-38f60eec.html

　　https://t.qianzhan.com/caijing/detail/200414-c492621e.html

　　https://abcnews.go.com/Health/covid-19-vaccine-candidates-front-runners/story?id=69881230

　　https://www.cnet.com/how-to/coronavirus-treatments-hydroxychloroquine-vaccines-and-drugs-for-covid-19/

　　https://www.marketwatch.com/story/these-nine-companies-are-working-on-coronavirus-treatments-or-vaccines-heres-where-things-stand-2020-03-06

　　https://www.abc.net.au/news/2020-04-23/coronavirus-vaccine-human-trials-how-do-they-work/12177606