每个人天生都对癌症免疫？长期被忽视的免疫系统揭示癌症新疗法！

　　自19世纪后期威廉·科利(William Coley)首次用同名毒素(科利毒素)治疗患者以来，癌症免疫研究一直是一个全球性的挑战。随着我们对免疫系统的理解不断加深 ，它在抗击癌症方面的作用日益明显。我们今天治疗癌症的方法是由一些重要的里程碑塑造而成的，包括史蒂芬·罗森伯格在20世纪80年代对肿瘤浸润性淋巴细胞的试验，汉斯·科尔布在20世纪90年代使用供体T细胞对白血病的治疗，以及检查点阻断的发现，这个发现让Jim Allison获得了诺贝尔奖，并且使得免疫疗法领域出现爆炸式增长。

　　对免疫疗法的关注使我们有可能忘记免疫系统的主要作用是监测肿瘤：在我们意识到危险之前消除发展中的疾病。癌症源于逃避了免疫监视的肿瘤细胞不受控制的生长，因此，免疫疗法旨在恢复身体的天然抗癌反应。不过，尽管取得了一些突破性成果，目前的免疫疗法仍然只对少数患者有效。

　　原因是大多数此类疗法仅针对免疫系统两个方面的其中之一：适应性反应，而不是先天反应。然而，许多免疫治疗师开始明白，为患者进行针对先天反应的治疗将为患者提供打败疾病的最佳机会。

　　适应性免疫，也称为获得性免疫，是一种抗原特异性免疫应答，它可以杀死癌细胞，然后对每种肿瘤产生相关抗原的免疫记忆。这就产生了免疫细胞的储库，其能够在癌症细胞再次出现时对表达相同特异性抗原的癌细胞作出反应。适应性免疫由T和B淋巴细胞组成，它们能够溶解肿瘤细胞并产生针对某些肿瘤抗原的抗体。适应性免疫的过程是接种疫苗的基础，例如HPV疫苗，这种疫苗针对大多数宫颈癌病例的病毒。

　　为什么先天性免疫治疗可能会改善治疗后果?先天免疫是我们身体抵御感染和癌症的第一道防线。我们外围血液中大约有10%的淋巴细胞是先天免疫反应的一部分，其中95%是自然杀伤(NK)细胞。这些先天杀伤细胞中的每一种都可以通过识别蛋白质和糖蛋白来识别、靶向和杀死有害细胞，所述的蛋白质和糖蛋白都在“应激的”细胞上表达，例如肿瘤和病毒感染的细胞。

　　与适应性免疫的抗原特异性T细胞应答相反，先天系统相对来说是非特异性的，并且可以提供快速响应。虽然癌症中一些最早的细胞免疫治疗试验针对先天免疫系统，但许多人认为先天性免疫反应并不足以控制癌症，所以重新定向治疗，以专注于T细胞介导的“适应性”免疫。

　　在临床上，先天性免疫和适应性免疫共同起作用以保护我们免受感染和癌症的影响，但与适应性反应相比，我们对先天免疫的理解相对较少。这部分是因为直到20世纪70年代我们才发现适应性免疫，还有部分原因是因为与T细胞和B细胞相比，研究NK细胞生物学的技术要更加困难。在无脊椎动物中人们承认先天免疫反应的重要性(无脊椎动物缺乏适应性免疫)，但对人类来说，先天性免疫显然也是必不可少的。

　　人类NK细胞在进化上是保守的，它甚至与来自无脊椎动物(如水蛭和海胆)的NK细胞共享许多分子。从HIV感染的早期开始，我们可以看到，患者在其适应性免疫系统受到根本性受损的情况下仍然受到其先天免疫系统的保护，并且仅会遭受到某些细胞内的细菌感染和罕见肿瘤，他们并非死于常见感染或不受控制的肿瘤。

　　而现在，我们有大量的支持证据证明NK细胞的重要性以及其对癌症保护的先天反应。由于随机的基因突变，癌细胞会不断在我们体内产生，其中一些突变使细胞具有存活或增殖优势。这些随机变化大多是前所未有的，适应性免疫系统此前闻所未闻。唯一只有NK细胞能够检测到过于频繁分裂的肿瘤细胞所发出的那些“应激”信号，它可以在肿瘤细胞在成为临床可检测的癌症之前将其消除。

　　2000年发表的一项日本研究测量了超过3500名健康人对单个癌细胞系的静息NK细胞反应，测量虽然只测量了这个参与者一生中的一天，但研究随后对他们进行了超过11年的随访。随访发现，那些在接受检测的那一天具有最弱的静息NK细胞功能的患者，他们患上任何形式的癌症而死亡的统计数据都显着增加。先天免疫监视的重要性也见于患有NK细胞缺陷的小鼠，其自发产生了恶性淋巴瘤。

　　先天性免疫不仅不是适应性免疫反应的穷苦亲戚，它还是我们生存的核心。当我们对先天免疫反应的理解越来越深刻，并且发现可以如何最好地操纵它的时候，我们将看到单独使用NK细胞疗法、以及配合适应性免疫反应的癌症免疫疗法会取得更大的进步，我们将可以比以往任何时候都能更好地靶向癌症。